"Le travail consiste à sans cesse reposer les questions, quitte à examiner de nouveau notre réponse initiale, plutôt qu'à offrir des réponses fixes."
Après avoir passé son enfance à Gary, une ville industrielle tournée vers l’acier et située à l'extrémité sud de la banlieue sud de Chicago, Thom Mayne découvre le climat californien à l’occasion du divorce de ses parents. Il entreprend un premier cycle universitaire dans cet état puis, en 1972, fonde l'agence Morphosis à Santa Monica (ville voisine de Los Angeles, où réside
Frank Gehry ). En 1978, il soutient sa maîtrise à l'Université Harvard mais, jusqu'à la fin des années 1990, passe relativement inaperçu faute de projets ambitieux. Le départ de son associé Michael Rotondi procure un nouveau souffle au studio (les projets changent d'échelle…). Actuellement, Morphosis emploie une quarantaine d’architectes et de designers.
Depuis les années 1960, Thom Mayne prône une architecture alternative et radicale. Avec une extrême rigueur, il exploite les nouvelles technologies et pousse les matériaux high-tech à leur limite physique. Ses créations déconstructivistes - angulaires et futuristes - s'adaptent aux besoins actuels, tiennent compte des enjeux du développement durable et tentent d’être en accord avec le contexte préexistant. Parmi ses bâtiments les plus significatifs, figurent le lycée Diamond Ranch, à Pomona, la plate-forme de correspondance de transports de Los Angeles ou le siège du constructeur automobile BMW à Munich.
Actuellement, Thom Mayne travaille sur des projets aussi divers que le Design Center de Taipei, la Sun Tower (Corée du Sud), le Complexe Hypo Alpe-Adria (Autriche), un ensemble de logements sociaux à Madrid ou encore le village olympique de New York (ville candidate aux Jeux de 2012).
En novembre 2006, la société foncière Unibail confie à Thom Mayne la réalisation du gratte-ciel « Phare » (il doit être livré en 2012). Basé à la Défense et presque aussi haut que la tour construite par Gustave Eiffel (il mesurera trois cents mètres de haut), il sera notamment doté d’une façade « double-peau » (capable d’assurer une ventilation naturelle) et d’un couronnement composé d'un bouquet d'éoliennes (participant à l'alimentation électrique du bâtiment).
De 1972 à 1999, Thom Mayne est membre du bureau du Southern California Institute of Architecture (SCI-Arc). Il enseigne au sein de plusieurs facultés, dont celles de l'Université Columbia, de l'institut Berlage d'Amsterdam et de la Bartlett School of Architecture de Londres. Depuis 1993, il est enseignant à l’Université de Californie (Los Angeles). Il a gagné de prestigieuses récompenses, dont le Prix de Rome de l'American Academy in Rome (1987)… A l’occasion de la remise du Pritzker Prize (1995 – titre pour la huitème fois remporté par un Américain, quatorze ans après
Robert Venturi), le jury souligne que « le travail de Thom Mayne déplace l'architecture du 20ème au 21ème siècle. »